“从一而终，忠贞不二”，本是寻常夫妻之间互相尊重、情感约束的一种美德。但是用这一套伦理来约束天子，实在有点荒唐，独孤皇后敢想敢为，可谓千古绝唱独一无二。为了贯彻落实她的这一忠贞观，独孤皇后不遗余力地干预皇帝丈夫和太子们的私生活，从而酿成大祸，杨坚晚年最大的失误——废嫡立储，不肖天子杨广弑父夺位都与独孤皇后的忠贞实践直接相关。
独孤皇后14岁就嫁给杨坚，她当时让丈夫发誓：“一生之中不能与除了我之外的任何女人生孩子。”杨坚严格遵守誓言，他的5个孩子全都是由独孤皇后一人所生，即太子杨勇、晋王杨广、秦王杨俊、蜀王杨秀、汉王杨谅，几个人确实是同父同母的“真兄弟”。因此隋朝后宫佳丽三千，形同虚设，文帝“惟皇后当室，旁无私宠”。宫中诸嫔妃宫女，也在独孤皇后严厉的目光下噤若寒蝉，春心冻结，无人敢冒生命危险去与皇上调情。
独孤皇后本性俭约，不好华丽。又好读书，识达古今。每当文帝临朝听政，她便与文帝一起坐辇去朝堂，到了门阁才止步。杨坚能顺利登极，她积极地参与谋划，功不可没。独孤皇后暗中遣宦官监察朝政，若有不妥的地方，等文帝退朝后，她必然婉言进谏，文帝常常采纳她的意见。她曾劝动皇帝从酉城商人手中买下价值十万两黄金的宝玉，理由是“有了这笔巨资，将来可以养活一万名士兵”，仅从这一点，就能确信独孤皇后是位才智过人的女性。宫中上下都十分敬重她，把她与文帝称为“二圣”。
独孤皇后有一个毛病，就是天性奇妒，不容别的女人接近杨坚。隋宫里面虽然美女如云，杨坚却只能空望着咽唾，终不能够开怀一下。有一次独孤皇后受了些风寒小病卧床，在宫中调养。杨坚在梅花别苑邂逅妃子尉迟贞，一见倾心，于仁寿宫偷偷临幸。一觉醒来，杨坚既喜又怕：“今日方知为天子的快活！但只怕皇后得知，怎么处理？”一个天子，居然纯洁如此，惧内如此，真是可作一叹。
独孤皇后卧病后宫，两个心腹的宫女平日专替独孤皇后侦察他人的隐私，得了杨坚留宿在梅花别苑的消息，便报告了独孤皇后。独孤皇后顿时气得脸上转色，咬牙道：“我与贱人，势不两立！”马上抱病起床，率领了八个宫女，到梅花别苑杀了尉迟贞。
杨坚知道后又悲又怒，负气单骑从御花园中抢出，直入荒山三十多里。大臣追上，拦马苦谏。杨坚叹息：“我贵为天子，不得自由！”驻马良久，半夜才回宫。仅此而已，一点反抗的实质行为都没有。
杨坚曾得意地说：“前代皇帝内宠太多，往往由于嬖爱而废嫡立幼，我没有姬妾，五个儿子都是皇后所生，必然会和睦相处，不会像前朝那样发生争夺。”杨氏兄弟纷争本来不致残杀，结果也因为独孤皇后的忠贞实践而升级恶化，甚至可以说，改变了历史运行轨迹。有人说，假如杨勇继位，隋朝不至于二世而亡。
对皇帝丈夫进行忠贞约束，已经滑历史之大稽了，独孤皇后仍不满足，对她的皇子们也灌输“忠贞不二”的思想，要求他们学她和杨坚一样从一而终。她为杨勇挑选的妃子元氏很受杨勇冷落，多年不得召见，突发心脏病而死。杨勇宠爱云妃、高妃和成妃等人，并和这几个妇人生下一大堆孩子。对此，独孤皇后非常生气，不断在文帝耳边吹风，指摘杨勇的过失。太子杨勇为人宽厚，率意任情，优礼士人，宽接大臣，深得人心。杨坚本来也相当赏识，听得多了，渐渐有些不悦。
矫饰伪装的晋王杨广一直觊觎太子宝位，为了取悦独孤皇后，平日只和正妻萧妃住在一起，后庭有宫人怀孕，都把胎儿打掉，以免外人知晓，独孤皇后因此十分喜爱杨广的“忠贞不二”。其实杨广绝对是个好色坯子，攻灭陈国后，他马上想把陈叔宝妃子张丽华弄到手，其手下大臣高颍先入建康，不仅没有按他的意思把美人送上，还说：“从前姜太公蒙面斩妲己，今天怎能留下张丽华这个祸水？”下令斩美人于青溪。杨广由此十分仇恨高颍，继位后不久就借故杀了这位功臣。
杨广经常派关系亲密的大臣在杨坚夫妇面前百般诋毁太子杨勇。当上扬州总管后，还借与母后独孤氏道别的机会，直接挑拨：“儿臣非常看重兄弟情谊，不知哪里得罪太子，一直想杀掉我。每想到我自己不知哪天被毒死害死，真是恐惧得不得了。”独孤皇后闻言大怒，下了废掉杨勇的决心，日夜不停在杨坚面前说杨勇坏话，加之杨勇在冬至于太子宫中张乐接受百官朝贺，犯了大忌，杨坚最终也决定废嫡。
公元600年，杨坚废掉太子杨勇，押回东宫看管。立晋王杨广为太子，并命杨广负责看押杨勇。杨勇被囚于府内，也感冤屈，几次上书诉冤，杨广命人把书信全部销毁，不许上闻。杨勇爬到树顶大声叫屈，希望老皇上听见自己的声音，亲自讯问。杨广的心腹大臣杨素趁机上奏说杨勇得了神经病，胡喊乱叫，不能治愈。杨坚听信此议，就没有再给杨勇诉冤进见的机会。
602年八月，皇后独孤氏病逝。杨坚终于作了“真天子”，正式“起用”后宫佳丽三千，没两年就疾病大生。杨广作为皇太子入居大宝殿，杨素等大臣入内殿侍疾。
杨广不放心父亲弥留之际会发生什么变化，秘派人问杨素内宫父皇的病状。杨素把老皇帝的病情一五一十写明，封上信口回送杨广。送信的宫人转了几道手，误以为是送给皇帝的上奏，呈给杨坚。病危的杨坚见信后又恨又悔。忽见陈夫人进来时神色慌张，就问缘由。陈夫人回答：“太子无礼！”原来是陈美人出去更衣时，差点被杨广强奸。老皇帝闻言，一口气上不来差点气死，大叫：“畜生何足付大事！独孤皇后误我！”这一句，加速了杨广杀父的罪恶行为。
废长立幼，是历史的大忌。王位纷争本就激烈，经过更改变动，极易引发动乱。杨坚废杨勇立杨广，确非明智之举。而促诞这一事件的独孤皇后，也难辞其咎。