陆慧晓字叔明，是吴郡吴县人。祖父陆万载，曾任侍中，父亲陆子真，元嘉中任海陵太守。当时中书舍人秋当是皇帝一宠一臣，家在海陵，曾回乡安葬父亲，陆子真不与他往来，秋当要他调遣民工造桥，陆子真以妨碍农事不准。彭城王刘义康听说这件事很赏识他。因眼疾辞海陵太守之职，回去任中散大夫，后去世。
陆慧晓清雅刚正，交友谨慎。会稽内史同郡的张畅在陆慧晓很小的时候，便为他的与众不同而喜欢他。张绪称他是“江东的裴、南齐书乐”。开始应州郡选拔，举为秀才，任卫尉史。历任诸府行参军。因母亲老迈回家奉养，十多年不出仕为官。太祖辅政时，出任尚书殿中郎。大家来祝贺他，慧晓举酒说：“陆慧晓年过三十，岳父又负责选任官员的工作，不过才作个尚书郎，你们还认为有什么值得庆贺的吗？”
太祖明令严禁奢侈，陆慧晓草拟诏书，被太祖赏识，授予他太傅东阁祭酒之职。建元初，又调任太子洗马。武陵王萧晔主持会稽，皇上为他一精一心选择僚属，任命慧晓为征虏功曹，与府参军沛国刘王进共同负责向朝廷汇报工作。行到吴县，刘王进对人说：“我听说张融和陆慧晓家都在这里，这里有水流，此水一定别有味道。”于是去到河边，舀水喝了下去。
庐江何点向豫章王萧嶷推荐陆慧晓，让慧晓补任司空掾，加以礼遇。又调任长沙王镇军谘议参军。安陆侯萧缅为政吴郡，对慧晓的礼待异于别人，慧晓请求在萧缅府中任谘议参军。又调任始兴王前将军安西谘议，兼冠军录军参军，调任司徒从事中郎，又迁为右长史。当时陈郡谢月出为左长史，府公竟陵王萧子良对王融说：“我府中这两个得力助手，若在前朝有谁能比得上？”王融说：“两贤同时，便是前所未有的。”萧子良在西邸抄书，让慧晓也参与其事。
不久陆慧晓调任西陽王征虏、巴陵王后军、临汝公辅国三府长史，行府州事。又为西陽王左军长史，兼任会稽郡丞，行郡事。隆昌元年(494)，调任晋熙王冠军长史、江夏内史，行郢州事。慧晓共辅佐五王政事，为人清正严谨，僚佐以下人来造访，总是起身相送。有人对慧晓说：“长史身份贵重，不宜过于谦和，委屈自己。”慧晓回答说：“我一向讨厌别人无礼，不能不以礼待人。”但他不曾担任过某部门或地方的长官，有人问原因，慧晓说：“贵人不想着这些，而贱者总想这些。人生怎么可老想着地位轻重呢？”他一生经常自称是人位。
建武初，陆慧晓任西中郎长史，行一事、内史职务不变。不久被任命为黄门郎，未去就职，又调任吏部郎。尚书令王晏选送自己门生补仕内外重要机构，慧晓用了几人便不再用了，王晏很恼恨他。后来送他一名女一妓一，想和他修好，慧晓不接受。吏曹都令史行使权力以来，关于官员的选任，慧晓按自己意志行一事，从未和他说什么。皇帝派侍从单景俊去责问这件事，慧晓对景俊说：“我六十岁年纪，不需要问都令史怎样做吏部郎。皇上若觉得我不称职，我马上就可以不干了。”皇上很忌惮他。后来想任命他为侍中，因为他身形短小，才罢。出京任辅国将军、晋安王镇北司马、征北长史、东海太守，行府州事。入京任五兵尚书，分管扬州。崔惠景事件平定后，兼任右军将军，出京掌管南徐州，不久，仍调为持节，都督南兖、兖、徐、青、冀五州军事、辅国将军、南兖州刺史。到任不久，因病回来，后去世。其时六十二岁。追赠为太常。