急性白血症(Acute leukemia)

【分型】

一、形态学分型

在法、美、英(FAB)合作组分型基础上,1988年天津白血病分类、分型讨论会建议试行以下分型法;

(一)急性淋巴细胞白血病(ALL)可分为3个亚型:L1型,细胞分化较好,以小淋巴细胞为主,治疗反应较好;L2型,以大淋巴细胞为主,有大小不均,治疗反应相对较差;L3型,以大细胞为主,大小较一致,治疗缓解率很低。

(二)急性非淋巴细胞白血病(ANLL)可分为7个亚型;

1、M1即急性粒细胞白血病未分化型,骨髓中原始粒细胞≥90%(非幼红系细胞)。

2、M2即急性粒细胞白血病部分分化型又分为2个亚型。

M2a骨髓中原粒细胞占非幼红细胞的30-80%,单核细胞>20%,早幼粒细胞以下阶段>10%。

M2b骨髓中异常的原始及早幼粒细胞增多,以异常的中幼粒细胞增生为主,其胞核常有核仁,有明显的核浆发育不平衡,此类细胞>30%。

3、M3即急性早幼粒细胞白血病,骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主,占非幼红细胞的>30%,其胞核大小不一,胞浆中有大小不等的颗粒,又分二亚型;

M3a为粗颗粒型,嗜苯胺兰颗粒粗大,密集甚或融合。

M3b为细颗粒型,嗜苯胺兰颗粒密集而细小。

4、M4即为粒-单核细胞白血病,按粒和单核细胞形态不同,可包括下列四种亚型;

M4b以原始和早幼粒细胞增生为主,原幼单和单核细胞占非红系细胞的>20%。

M4b以原幼单核细胞增生为主,原始和早幼粒细胞占非红系细胞的>20%。

M4c原始细胞即具粒系,又具单核细胞系形态特征细胞>30%。

M4Eo除上述特征外,有嗜酸颗粒粗大而园。着色较深的嗜酸性粒细胞,占5-30%。

5.M5 为急性单核细胞白血病,又可分二个亚型;

M5a 未分化型,骨髓原始单核细胞占非系细胞的≥80%。

M5b 部分分化型,其骨髓中原始和幼稚单核细胞占非红系细胞的>30%,原单核细胞<80%。

6.M6 红白血病,骨髓中幼红系细胞>50%,且常有形态学异常,骨髓非红系细胞中的原始粒细胞(或原始+幼单核细胞)>30%,血片中原粒(或原单)细胞>5%,骨髓中非红系细胞中原粒细胞(或原+幼单)>20%。

7.M7 巨核细胞白血病

未分化型 外周血有原巨核(小巨核)细胞;骨髓中原巨核细胞>30%,原巨核细胞由组化电镜或单克隆抗体证实;骨髓造血细胞少时往往干抽,活检有原始和巨核细胞增多,网状纤维增加。

分化型 骨随及外周血中以单园核和多园核病态巨核细胞为主。

二、免疫学分型

(一)急性淋巴细胞白血病按免疫标志分为非T细胞型和T细胞型。前者又可分为无标志性急淋(Null-ALL)普通型急淋(Common-ALL)、前B细胞型急淋(Pre-B-ALL)和B细胞型急淋(B-ALL)4个亚型;T细胞型又分为不成熟胸腺细胞型(immature T-ALL),普通的胸腺细胞型(eommon T-ALL)和成熟胸腺细胞型(mature T-ALL)。见表5-3-1 和表5-3-2。

表5-3-1 急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞表型

组别免疫亚型表型特征
CD7CD5CD2CD1CyCD3SmCD3CD4CD8
幼稚胸腺细胞型immature T-ALL+-/+-/+--/+---
普通胸腺细胞型common T-ALL+++++-/+++
成熟胸腺细胞型 mature T-ALL+++-+/-++/--/+

表5-3-2 急性非T淋巴细胞白血病(non-T-ALL)细胞表型

组别免疫亚型表型特征
HLA-DRCD19CD10CD22CD20CyIgMSmIg
无标志型急淋Null-ALL+-/+-----
普通型急淋common-ALL+++-/+-/+--
前B细胞型急淋pre-B-ALL++++++-
B细胞型急淋B-ALL+/-++-+

(二)急性非淋巴细胞白血病应用免疫学标志进行分型尚正在探索中,髓细胞系的免疫膜标志;粒细胞系为过氧化物酶+、CD34+、CD13+;单核细胞系为α-萘酚醋酸酯酶+,可被氟化钠抑制,CD34+、CD13+、CD14+;红细胞系为血型糖蛋白(Gl ycophorin)及红细胞膜收缩蛋白(Spectrin)+;巨核细胞系为血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa+、Ⅰb/Ⅲa+。急非淋膜标志与FAB分型的关系见表5-3-3。

表5-3-3 急性非淋巴细胞白血病FAB分型与膜标志>

抗体M1M2M3M4M5M6M7
HLA-DR++-+++/-+/-
CD34++/--+/-+/--+/-
CD33++++++/-+/-
CD13+/-++++- 
CD14-+/--++- 
CD15-++/-+++/- 
血型糖蛋白-----+-
Ⅱb/Ⅲa/Ⅰb------+

三、形态学、免疫学、细胞遗传学(MIC)分型

应用MIC分型可以弥补形态学分型的不足,使分型更精确,提高诊断符合率,从而对判断预后和指导更具有实际意义。但必须指出形态学分型是基础,在白血病的诊断和分型上,首先不要依靠形态学。免疫学与细胞遗传学检查是辅助诊断手段。

急性白血病的MIC分型见表5-3-4-6。

表5-3-4 B-ALL的MIC分型

类型和核型变化细胞表面标志FAB亚型
B4TdTDRCALLAu链SmIg
早期前-B-ALL,t(4;11)

早期前-B-ALL,t(9;22)

+++---L1、L2
C-ALL,6-P

C-ALL,近单倍体

C-ALL,t/del(12p)

C-ALL,t(9;22)

++++--L1、L2
前-B-ALL,t(1;19)

前-B-ALL,t (9;22)

+++++-L1
B-ALL,t(8;14)

B-ALL,t(2;8)

B-ALL,t(8;22)

B-ALL,6q-

+-++/--/++L3

表5-3-5 T-ALL的MIC分型

类型和核型细胞表面标志FAB 亚型
P40(CD7)E-受体(CD2)TdT
早期前-T-ALL、t/de(9p)L1、L2
T-ALL,t(11;14)

T-ALL,6q-

L1、L2

表5-3-6 AML的MIC分型

核型变化发生率%FAB亚型MIC提议的命名
t(8;21)(q22;q22)12M2M2/t(8;21)
t(15;17)(q22;q12)10M3M3/t(15;17)
t/del(11;)(q23)6M5a(M5b、M4)M5a/t(11q)
inv/del(16)(q22)5M4E0M4E0/inv(16)
t(9;22)(q34;q11)3M1(M2)M1/t(9;22)
t(6;9)(p21-22;q34)1M2或伴嗜碱性细胞的M4M2/t(6;9)
inv(3)(q21;q26)1M1(M2、M4、M7)伴血小板数升高M1/inv(3)
t(8;16)(q11;q13)<0.1M5bM2b/t(8;16)
t/del(12)(q11-13)<0.1M2伴嗜碱细胞M2BaSo/t(12p)
+4<0.1M4(M2)M4

【临床表现】

各型急性白血病的临床表现主要包括骨髓组织受白血病细胞浸润所引起的造血功能障碍之表现(如贫血、感染、出血等)以及白血病细胞的全身浸润引起脏器的异常表现(如淋巴结、肝脾肿大等)两大方面。

一、起病

多数病人起病急,进展快,常以发热、贫血或出血为首发症状。部分病例起病较缓,以进行性贫血为主要表现。

二、症状

(一)贫血 发病的均有贫血,但轻重不等,随病情的发展而加重。表现苍白、无力等。贫血的原因一方面是白血病细胞扩增,正常造血细胞被排挤,另一方面由于白血病细胞生成的抑制因子(抑制活性),抑制正常造血。

(二)出血 多数患者在病程中均有不同程度之出血,以皮肤瘀点、瘀斑、牙龈出血、鼻衄为常见。严重者可有内脏出血,如便血、尿血、咳血及颅内出血。M3亚型往往出血较重。出血原因:血小板质与量的异常;白血病细胞对血管壁的浸润或在血管内形成白细胞栓子,使血管破裂;感染可进一步使血小板减少,纤溶活性增强等。

(三)发热 是急性白血病常见的症状之一。大多数之发热为继发感染引起。感染热一般热度较高,常>39℃伴有发冷、寒战、出汗、心动过速等中毒症状。病原菌除一般化脓性细菌之外,由于粒细胞减少、免疫功能降低,平时不致病的细菌也可引起严重感染。如绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、表皮葡萄球菌等,此外,病毒、霉菌以及原虫(如肺孢子虫)也可见。白血病本身有时也可发热,称为非特异性热或肿瘤热。可由于白细胞破坏,释放致热原或白介素Ⅰ,前列腺素E2及肿瘤坏死因子的生成增加有关。肿瘤热的特点:体温往往>37.8℃,即使高达40℃,但常无寒战、出汗、心速等中毒症状,检查无感染证据,足量抗生素治疗无效,但抗白血病治疗可使体温下降。

三、体征

(一)肝、脾、淋巴结肿大,急性白血病可有轻度肝脾肿大,但并非普遍存在。肝脾肿大除由于白血病细胞浸润外,还与新陈代谢增高有关,淋巴结肿大以急淋为多见,约50%病例在诊断时伴有淋巴结肿大,尤其是T淋巴细胞白血病。

(二)骨及关节表现 骨关节疼痛为常见之表现,胸骨压痛对白血病诊断有一定价值。急性粒细胞白血病还可在眼眶、肋骨及其他偏平骨的骨面形成肿瘤,称为粒细胞肉瘤(绿色瘤)。

(三)其他浸润体征 牙龈可因白血病细胞浸润而增生,多见于急单或急粒一单细胞白血病。皮肤浸润可出现丘疹或斑块。泪腺、唾液腺受浸润可出现无痛性肿大,称为Mikuliz /s综合症。男性睾丸受累可呈弥漫性肿大,成为白血病复发的原因之一。

四、中枢神经系统白血病

其表现有①脑膜受浸润,可影响脑脊液的循环,造成颅内压增高,患者出现头痛、恶心、呕吐、视力模糊、视乳头水肿、外展神经麻痹等现象;②颅神经麻痹主要为神经根被浸润,特别是通过颅神经孔处的第3对和第7对颅神经受累引起面瘫;③脊髓受白血病细胞浸润,以进行性截瘫为主要特征;④血管内皮受浸润以及白血病细胞淤滞,发生继发性出血,临床表现同脑血管意外。

中枢神经系统白血病以急淋多见,急非淋中以M4和M5多见。

【实验室检查】

一、血象

白细胞多数在10-50×109/L,少部分<5×109/L或>100×109/L。白细胞过高或过低其预后较差。分类计数,表现为粒、淋或单核中的某一系细胞大量增殖,大部分为中间型幼稚细胞,少数为成熟细胞。如仅见原始细胞与成熟细胞,而无中间型细胞存在,称为“白血病裂孔现象”。如果周围血原始及幼稚细胞极少或缺如,称为“非白血性白血病”此类病人必须作骨髓穿刺检查方能确诊。

二、骨髓象

骨髓穿刺检查是诊断急性白血病的重要方法,骨髓涂片有核细胞大多数是增生明显活跃或极度活跃,也有少数为增生活跃或增生减低。增生的核细胞主要是原始细胞和早期幼稚细胞,白血病细胞(原粒始细胞Ⅰ型+Ⅱ、原单+幼单或原淋+幼淋)>30%可诊断为急性白血病。

白血病细胞的形态一般与正常原始及幼稚细胞不同,细胞大小相差甚大,胞浆少,胞核大,形态不规则,常有扭折、分叶、切迹或双核等。核染色质粗糙、核仁明显、数目多、核分裂象多见。核浆发育不平衡,胞核发育往往落后于胞浆。胞浆内易见空泡,胞浆出现Auer小体是急性非淋白血病诊断的重要标记之一。骨髓中其他系列细胞减少,巨核细胞增生显著减少或缺如(除M7外),红系细胞增生明显抑制(降M6外)。

三、细胞化学

白血病的原始细胞有时形态学难以区分,可借助细胞化学作出鉴别(表5-3-7)。

表5-3-7 三种白血病细胞化学染色比较

细胞化学染色急粒急淋急单
过氧化酶(POX)+++-±
苏丹黑(SBB)+++-±
非特异脂酶(NSE)±-+++(被NaF抑制)
特异性脂酶(AS-DCE)++-
糖原(PAS)-+++

四、生化检查

(一)溶菌酶 白细胞中的单核系细胞和粒系细胞是溶菌酶唯一来源,血浆或血清中的溶菌酶是从白细胞崩解而来。急单和急粒单白血病显著升高,急粒可正常也可升高。而急淋则常低于正常。故测定溶菌酶有利于鉴别白血病类型。

(二)尿酸 由于体内大量细胞的新生及死亡,嘌呤和嘧啶代谢异常,尿酸产生明显增多,大量尿酸经肾脏排出,在酸性情况下,尿酸易沉积于肾小管,导致急性肾功能衰竭,称为尿酸性肾病。

(三)电解质及酸硷平衡 白血病在治疗前以及治疗过程中常有电解质和酸硷平衡紊乱。

1.低钾血症:原因有近端曲小管损害(白血病细胞浸润或溶菌酶)使钾重吸收减少,抗生素对肾脏损害使钾丢失;皮质激素的应用使钾排出增加;化疗反应,恶心、呕吐、厌食,减少钾的摄入。

2.高钾血症 原因可由于强烈化疗,使白病细胞短期内大量崩解,释出细胞内钾。

3.低钠和(或)低氯血症 原因可能为白血病细胞分泌一种促进钠排泄的物质或白血病细胞破坏而释出此种物质,此外某些抗生素(如半合成青霉素)也可抑制肾小管对钠的重吸收。

4.低钙:由于细胞崩解释出大量磷酸盐而致钙降低,也可因抗生素损伤肾小管使钙排泄增加。

5.代谢性酸中毒 由于白血病细胞淤滞,造成微循环障碍,组织灌注不良,缺氧而产生大量乳酸,导致代谢性酸中毒。

五、染色体检查

对急性白血病进行染色体检查有助于白血病的正确分型及预后的估计。如凡具有t(15,17)的患者几乎都为M3亚型,具有t(8;21)者93%为M2亚型。具有11q异常者72%为M5亚型等。有t(8;21)和inv(16)的急粒患者预后较好,而有t(9;22)和11q异常者预后差。有t(8;14)和t(4;11)的急淋其预后不良。

【诊断及鉴别诊断】

一、根据急性白血病的临床表现 血象及骨髓象的改变,大部分病例可作出正确诊断。

二、确定白血病类型以便选择适当治疗方案。根据细胞形态、细胞化学或免疫学、染色体等技术,对急性白血病作出分型诊断。对少数难以识别者,须采用单克隆抗体或电镜检查综合分析。

三、中枢神经系统白血病诊断 ⑴有白血病细胞浸润和颅内压升高之症状和体征者。⑵脑脊液改变①压力>0.02Kpa(200mm水柱)或>60滴/分;②白细胞>0.01×109/L;③涂片见到白血病细胞;④蛋白>450mg/L。⑶排除其他原因造成中枢神经系统或脑脊液的类似改变。

不典型之病例须与下列疾病鉴别

一、白细胞减少型白血病须与再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征(MDS)、粒细胞缺乏症相鉴别。骨髓检查有助确诊。粒细胞缺乏症的恢复早期骨髓酷似急性粒细胞白血病,但随着时间的推移则可区别。

二、传染性单核细胞增多症和传染性淋巴细胞增多症须与急性单核细胞和急性淋巴细胞白血病相鉴别。前者一般无贫血及血小板减少,骨髓原始细胞和早期幼稚细胞不增高可资鉴别。

三、类白血病反应:有些类白血病反应的原始细胞或异形细胞比例较高,甚至达到急性白血病的诊断标准。需要细致进行形态学及细胞化学检查并积极寻找致病原因作出鉴别。

【治疗】

急性白血病的治疗包括两个重要环节:①改善患者一般状况,防治并发症,为抗白血病治疗创造条件;②大量杀灭白血病细胞,促进正常造血功能的恢复,具体措施为:

一、支持治疗

(一)感染防治 是一项十分重要的措施,要求有洁净环境,注重口腔、皮肤、肛门、外阴的清洁卫生。患者如出现发热,应及时查明感染部位及分离病原菌,并同时应用广谱抗生素。明确病原菌后,根据药敏试验选择有效抗生素。如足量抗生素治疗3-5天体温不下降则应加用抗霉菌治疗。

(二)改善贫血 可输全血或浓缩红细胞,后者不仅可避免血容量过多而且去掉血浆蛋白及其他细胞成分,可减少同种抗体的产生,从而减少以后的输血反应。

(三)出血防治 加强鼻腔、牙龈的护理,避免干燥和损伤,尽量减少肌肉注射和静脉穿刺。血小板<10×109/L可输浓缩血小板,保持血小板>30×109/L。化疗期间还须注意预防DIC。

(四)防止高尿酸血症 在化疗期间须注意预防高尿酸肾病(尤以高细胞性患者),给予充分补液,保证足够尿量,并口服别嘌呤醇0.1,每日三次。

(五)纠正电解质及酸硷平衡 化疗前及化疗期间定期作电解质检查,及时发现及时纠正。对高细胞性患者还须警惕乳酸酸中毒。

二、化疗

化疗是白血病治疗的重要手段。急性白血病治疗可分为两个阶段。即诱导缓解和缓解后治疗(巩固强化和维持治疗)。

诱导缓解阶段是选择数种作用机理不同药物联合组成方案,剂量以达到使骨髓轻度抑制为度。争取用药1-2个疗程达到完全缓解,即需杀灭2-3个数量级白血病细胞使骨髓中白血病细胞减少至5%以下,造血功能恢复。但此时患者体内仍残存109-10个白血病细胞,疾病并未痊愈,治疗则进入第2阶段即缓解后治疗,缓解后治疗一般于第一次取得完全缓解之后两周开始,化疗方案除诱导缓解时使用的原方案外,另选择4个新方案,其中包括两个大剂量强化方案穿插于其中,共进行6个疗程的巩固强化治疗,各方案宜轮换交替,每个疗程间隔2-3周。以后选用若干个不同之化疗方案,序贯治疗每月一次,持续3年,第4年改为每2月1次,第5年改为每3月1次,5年后停止治疗。

常用之化疗方案见表5-3-8。

表5-3-8 常用之急性白血病化疗方案

方案名称剂量及用法 
急淋方案  
1.VDCP长春新硷(VCR)1.5mg/m2Ⅳ,第1,2,328天为1疗程
柔红霉素(DNR)30-40mg/m2Ⅳ,第1-3天和第15-17天
环磷酰胺(CTX)600-800 mg/m2Ⅳ,第1和15天
强的松(Pred)40-60mg/m2口服,第1-28天
2.VDPA长春新硷 1.5 mg/m2Ⅳ,第1,8,15,21天28天为1疗程
柔红霉素 30-40mg/m2Ⅳ,第1-3和第15-17天
强的松 40-60mg/m2口服 1―28天
门冬酰胺酶6000u/m2Ⅳ,第19-28天
3.D-2V-P长春新硷 1.5 mg/m2Ⅳ,第1,8,15,21天28天为1疗程
柔红霉素 30-40mg/m2Ⅳ,第1-3和第15-17天
足叶乙甙(VP16)75mg/m2Ⅳ,第8-10和第21-23天
强的松 40-60mg/m2口服 1―28天
4.EAVP16 75mg/m2Ⅳ,第1-7天7天为1疗程
阿糖胞苷(Ara-C)100-150mg/m2Ⅳ,第1-7天
5.HD-MTX甲氨喋呤(MTX)1-1.5g/m2静滴24h,停药后12h以四氢叶酸钙解救,6-9mg/m2Q6h,共8次 
急非淋方案  
1.DADNR 30-40mg/m2Ⅳ,第1,2,3天7天为1疗程
Ara-C 100-150 mg/m2Ⅳ,第1-7天
2.HA三尖杉酯硷 3-4mg/m2Ⅳ,第1-7天7天为1疗程
阿糖胞苷 100-150mg/m2Ⅳ,第1-7天
3.DAE柔红霉素 30-60mg/m2Ⅳ,第1-3天7天为1疗程
Ara-C 100-150 mg/m2Ⅳ,第1-7天
VP16 75 mg/m2Ⅳ,第5-7天
4.MA米托蒽醌 5 mg/m2Ⅳ,第1-3天7天为1疗程7
Ara-C 100-150 mg/m2Ⅳ,第1-7天
5.D H-ADNR 30-40 mg/m2Ⅳ,第1-3天3天为1疗程
Ara-C1.0g/m2Ⅳ,Q12h1~3天 
6.H H-A三类杉酯硷 3-4mg/m2Ⅳ,第1-7天7天为1疗程
Ara-C1.0g/m2Ⅳ,Q12h1~3天 

三、诱导分化治疗

急性白血病是造血细胞分化成熟障碍,未成熟造血细胞异常堆积的疾病。体外研究表明,其些化学物质或小剂量化疗药物有诱导白细胞从原始阶段向成熟阶段分化,从而使白血病缓解,如维甲酸、咐醇脂(TPA)、杀鱼菌素、二甲基亚砜、丁酸、放线菌素D、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、三尖杉酯硷、阿克拉霉素、柔红霉素等。其中以维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病较为成功,其优点为无骨髓抑制,不诱发DIC,80-100mg/日,分2-3次口服。

四、骨髓移植(BMT)

BMT是从70年代兴起的一种新疗法,有可能成为根治白血病的方法之一。同种异体BMT需要有HLA相合的供髓者,一般由同胞供髓。患者经抗白血病治疗缓解后,再以大剂量化疗及全身放疗(TBI)彻底肃清体内残存之白血病细胞,然后用HLA相合的正常骨髓移植来重建其造血功能及免疫功能。约有60%病人获得长期缓解或治愈。

自体骨髓移植(ABMT)指对化疗缓解的患者,再经过数个疗程的巩固治疗,使宿主体内白血病细胞减少到最低水平,然后收集患者自身骨髓,冷冰保存,与同种异体BMT一样,给患者以大剂量化疗和TBI,彻底消灭体内残存白血病细胞,然后移植其预先冻存的自己骨髓。如能事先对这部分骨髓进行净化处理,去掉其中的白血病细胞,则疗效可提高,白血病复发率可降低。

五、免疫治疗

早期应用卡介苗,麻疹疫苗,短小棒状杆菌及白血病瘤苗等。多作为维持缓解治疗,大多数资料表明,免疫治疗在维持治疗中的疗效不能肯定。晚近由于免疫学及分子生物学的进展,免疫治疗有其新内容及其发展前景。目前已有几种技术开始临床试用如白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、LAK细胞、单克隆抗体及其联物等。

六、造血因子

具有促进造血细胞增殖的作用。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒单集落刺激因子(GM-CSF)与化疗同时应用或化疗后应用,可以减轻化疗所致粒细胞缺乏,缩短粒细胞恢复时间,提高病人对化疗的耐受性。其剂量rhG/GM-CSF5-15ug/kg/d。

七、中枢神经系统白血病的防治

对诊断为中枢神经系统白血病的病人,需进行药物鞘内注射治疗或脑一脊髓放疗。氨甲喋呤10mg/m2+氟米松2mg或阿糖胞苷15-20mg/m2+氟米松2mg,或三尖杉酯硷0.5~1.0mg/m2+氟米松2mg,鞘内注射每周3次,直至症状消失及脑脊液正常;脑脊液放疗24Gy/4周。如诊断时脑脊液正常者,待白血病完全缓解后再进行预防性鞘内注射,每周2次共4次(药物及剂量同上)。如系急淋或M4、M5则以后每4-6周注射1次共2年。

【预后】

未作特殊治疗的急性白血病,中数生存期为3.3月,近年来由于治疗的进步,预后大为改观。儿童急淋完全缓解率达97-100%,5年无病生存率为50-75%,成人急淋完全缓解率80%左右,5年无病生存率为50%。急非淋完全缓解率为70-85%,5年无病生存率为35-50%,部分患者获得治愈。然而对白血病预后的估计十分困难,一般影响预后因素主要为白血病的生物学特性的差别,如细胞类型、细胞数量、细胞遗传学及免疫学的不同。其次与患者的年龄、体质状况等有关。

(伍柏松)

《血液病学》