13 维生素B2缺乏病

19　32　年Warburg从酵母提供取物中发现一种黄色呼吸酶，认为与组织呼吸有关。随年Kuhn等从数种食物中分离出结晶核黄素，并证明对大鼠有促进生长作用。但自从19　38　年Sebrell及Bulter二氏用核黄素缺乏膳食，对18　名妇女引起核黄素缺乏病实验成功后，使该病的防治及代谢研究进展甚快，世界各地相继报道，40　年代初侯祥川首先报告了我国的核黄素缺乏病。解放后，对该病的防治做了很多工作，并一再证实口腔、生殖系综合征确为核黄素缺乏病的表现。在我国，核黄素缺乏病是一种常见的营养缺乏病，早在一千多年前窦汉卿“疮疡经验全书”记载有“且囊毒”。明朝陈功氏“外乎正宗”称此病为“肾囊风”，现在中医仍延用此名，称阴囊皮炎为”绣球风“。

13.1　病因

核黄素缺乏病的病因多由于膳食中核黄素供给不足，或由于某种继发性原因，如需要量增高、吸收、利用障碍引起。核黄素富含于动物性食品（如乳类、肉类、肝、蛋等）和新鲜蔬菜中，如果由于经济条件差、食物供应困难或偏食习惯等，上述食物受限制时，容易发病。核黄素在体内耗竭时间为60～180天，如每日膳食摄取量仅为0.55mg，约经3～4个月，即可出现症状。

在环境应激和生理负荷增大时，需要量增加而补充不足，也容易发病。如气候适应、重体力劳动或精神紧张，妇女怀孕或哺乳期，青少年生长发育期等。

慢性全身虚弱性疾病，如结核、风湿、亚急性心内膜炎、充血性心力衰竭、恶性肿瘤等，由于普遍缺食欲，影响核黄素吸收、储存，同时破坏增加。凡代谢增高的疾病，如甲状腺机能亢进，长期低烧等，导致核黄素需要量增加，因核黄素为组织修复所必需。恶心与呕吐影响食物的摄取。痢疾、腹泻、慢性溃疡性结肠炎、节段性回肠炎影响营养素吸收。肝硬化病人影响核黄素的利用。

我国规定成人核黄素每日供给量为1.2～2.0mg。但据1982～1983年全国和全军营养调查资料，我国人民摄取量一般为0.6～0.8mg，部队平均为1mg。因此，核黄素缺乏病在我国是一种较常见的营养缺乏病，1939～1940年调查难民发病率为47.9～49%，门诊和住院肺病病人的发病率为77.5～90.9%。50年代以来，对流行性阴囊炎的调查和治疗试验，报道较多，建筑工地工人发病率为32～50%。中学生为7.5～17.5%，大学生为18.3%和31.2%。解放战争后期，部队在江南一带曾发生阴囊皮炎大流行，发病率为39.0～53.1%，最高达95%。1970年铁道兵苛隧道施工部队发病率为58%。据1982～1983年调查，陆军核黄素缺乏病发病率一般为25%，有的部队可高达80%。

13.2　生理功能与病理生理

食物消化而分解的游离核黄素，经小肠磷酸化以后才能被吸收。在体内，以游离核黄素、黄素单核苷酸（FMN）及黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）三种形式存在于组织中。以后者为主，而且结合于线粒体和细胞核。至于它们在组织中的分布情况，最近，Yang和Mc Cormick用55μg核黄素-2-¹⁴C注射于重170g大鼠腹膜内，24h后观察其放射线强度分布为：肝27.86%、肾4.32%、小肠4.57%、大肠1.82%、血液0.02%，其他40.30%。Cerletti等又用氯化钾-磷酸缓冲液提承，在动物组织内，三种黄素含量如下表：

大鼠组织黄素组成

老年动物体内黄素含量降低，肝、心、脑下降7～10%，主要为FAD。肾下降60%，FAD、FMN及游离核黄素均下降。

FMN及FAD均为辅酶，与各种不同酶蛋白结合，生成各种黄素酶类，又称黄素蛋白。在生物氧化中起递氢体的作用。正常动物组织，肝富含FAD、NADH脱氢酶、黄嘌呤氧休酶和羧基乙酸氧化酶，肾则富含FMN、D-，L-氨基酸氧化酶、甘氨酸氧化酶。脑组织酶含量低，但其氧耗量却较大。在所有组织中NADH脱氢酶活性最高，而且只有当核黄素严重缺乏时才降低。

黄酶参与三大营养素代谢中许多复杂的过程，例如瓦氏黄酶等酶类参与一系列糖代谢有关的酶反应。黄嘌呤氧化酶催化脂肪族和芳香族的醛、还原型辅酶I以及许多嘌呤类化合物的氧化。L-氨基酸氧化酶能催化L-氨基酸与α羧酸的氧化。D-氨基酸氧化酶能将D-α-氨基酸转变为α-酮酸。

缺乏核黄素动物，可观察到肝线粒体超微结构的改变，同时很多酶活性很快而大量下降。由于许多酶活性降低，线粒体中氧化速率下降，因而氧化磷酸化比值显著降低，例如，缺乏核黄素大鼠，肝线粒体中酶系氧化β-羧丁酸、琥珀酸及α-酮戊二酸等底物时，氧耗较正常者低10～25%，琥珀酸酶活性，只有正常者的25%，FAD浓度为正常者的25～30%，FMN仅为正常者的5%。可见核黄素缺乏直接影响能量代谢的主要场所线粒体内酶系的功能。同时由于营养素在体内氧化不完全。热能利用率也降低。

核黄素与蛋白质代谢关系密切。尿中核黄素排出量，明显受氮平衡的影响。当组织生长旺盛，如外伤康复期、哺乳期和服丙酸睾酮，尿中核黄素排出减少；而当负氮平衡，如饥饿、未控制糖尿病、烧伤及外科手术之后，则尿中核素排出增多。缺乏核黄素动物，蛋白质不能充分利用，血浆蛋白及肌肉蛋白含量均低，食欲缺乏，体重降低，治疗期蛋白质再生缓慢。所以，蛋白质可促进核黄素利用，而核黄素对蛋白质代谢也有良好影响。故生长发育、妊娠、哺乳和外伤修复期，核黄素和蛋白质应同时增加。四环素影响氮和核黄素代谢，导致负氮平衡和核黄素排出增加，可能是由于四环素抑制线粒体内氧化磷酸化过程。

核黄素和调节代谢的激素有关。大鼠服用甲状腺素能使糖原消失，但若同时服用核黄素与硫胺素则可以不消失。摘除胰脏的狗，服用胰岛素时，必须同时服用核黄素和硫胺素才能有效。视网膜中的游离核黄素，受光照射后能转变为一种对视神经有刺激作用的化合物。缺乏核黄素可使视分析器对光和色（蓝，红，绿）敏感度下降，且视力易疲劳。在一些服维生素A无效的暗适应下降的病例中，服核黄素可能有效。

核黄素缺乏影响晶体酯式核黄素的合成。有人观察到老年白内障是否与早期白摧障的形成有关，尚有争论。早期的研究（Day,1931～1934）认为大鼠缺乏B族维生素可发生白内障，补充核黄素，可防止白内障发生。也有用核黄素缺乏膳，在小猫和猪引起白内障的报道。但后来的研究产生了不一致的结果。核黄素确实对晶体的健康有关，但可能不是单一因素，而是与膳食中其它成分有联系。在非洲和印度，有的小孩就发现有晶体结构的改变，这些小孩甚至可追溯至婴儿时期曾患过恶性营养不良或营养不良性干瘦。Prchal(1978)观察22名白内障患者，有5名为半乳糖激酶缺乏，2名为半乳-1-磷酸转尿苷酰酶缺乏，还有9名为红细胞谷胱甘肽还原酶活性降低。Srivastava和Beutler(1970，1972)发现缺乏核黄素的大鼠，提高了对半乳糖白内障的敏感性。缺乏核黄素的大鼠，饲以68%半乳糖膳，16～18天后，有80%发生白内障，而不缺乏核黄素的大鼠，只10%发生白内障。Bhat和Gopalan（1974）在印度发现白内障病人中有核黄素缺乏和半乳糖耐量异常。虽然半乳糖代谢与核黄素缺乏没有直接关系，但核黄素缺乏有利于半乳糖还原作用，而现在认为其还原产物半乳糖醇堆积在晶体，是形成白内障的重要因素。

补充核黄素和叶酸，直接影响某些血细胞生成参数（血红蛋白、红细胞压积、白细胞计数）。贫血患者补充铁剂的同时补充核黄素，血红蛋白上升较快，且有显著差别。

吡哆胺磷酸氧化酶（PPO）是一种黄素蛋白，核黄素缺乏时，组织中上述酶活性显著降低，同时体内吡哆醇转变为磷酸吡哆醛（PLP）过程受损。最近证实PLP减少可导致赖氨酰氧化酶活性下降，从而影响胶原蛋白交联形成，以致细胞间胶原支持减弱，可能是核黄素和吡哆醇缺乏时皮肤损害的原因。

13.3　临床症状和病理变化

有40多种黄酶需要核黄素做辅基，因此，它对人体生理功能影响较大，涉及范围也较广，故缺乏病的症状也是多种多样，常见的是口腔和了有囊的病变，即所谓“口腔-生殖系综合征”。

（1）阴囊症状态参数

阴囊瘙痒为初发的自觉症状，夜间尤为剧烈，重者影响睡眠。皮肤损害可以大致分为三种类型。

红斑型：表现为阴囊两侧对称分布的片状红斑，大小不等，直径至少在2～3cm以上，有的红斑范围上，在阴茎根部融合。单侧红斑者较少见。早期为鲜红色，病程长者为暗红色。其上盖以灰色或白色鳞屑，重者边缘有棕色而粘连的厚痂，略高出皮面，故其与周围皮肤之界限非常鲜明。一般无浸润及皮肤变厚或纹理加深的变化。同样病变可见于包皮末端，即在龟头处包皮上有棕黑色而富粘着性厚痂围绕之。全部病例阴囊中缝为正常皮色。

丘疹型：略高出阴囊皮肤的红色扁平丘疹，米粒至黄豆大，不对称地分布于阴囊两侧，数目由数个至20个不等，其上覆盖干燥而粘连的厚痂或白色鳞屑。少数表现为苔癣样皮损。

湿疹型：其症状与一般湿疹无法区别。在脱屑、结痂，并有浸润、变厚等变化。重的有渗液、糜烂、裂隙或化脓。以手摸之，其硬度以像皮，边缘为弥漫性或局限性。损害范围，有的仅占阴囊1/3，有的累及阴茎或会阴。阴茎被波及程度不一，轻的仅及阴茎与阴囊接触面，重的扩展至阴茎整体或其底面的全部。

（2）口腔症状

口角有糜烂，裂隙和湿白斑，多为又侧对称。因有裂隙，张口则感疼痛，重者有出血。结痂和小胞疱也常发生。

唇早期为红肿，纵裂纹加深，后则干燥、皱裂及色素沉着，主要见于下唇。有的唇内口腔粘膜有潜在性溃疡。

舌自觉疼痛，尤以进食酸、辣、热的食物为甚。重的全舌呈紫红色，或红紫相间呈地图样改变。蕈状乳头充血肥大，先在舌尖部，后波及其他部位。丝状乳头弃血者少见。重的伴有喉炎、咽炎及上颚炎。产生声哑及咽下困难。

（3）脂溢性皮炎

多见于皮脂分泌旺盛处，如鼻唇沟、下颌、两眉间、眼外眦及耳后，可见到脂性堆积物，位于暗红色之基底上。

（4）眼睛症状

有球结膜充血，角膜周围血管形成并侵入角膜。角膜与结膜相连处，有时发生水泡。严重缺乏时，角膜下部有溃疡，眼睑边缘糜烂以及角膜混浊等。自觉怕光、流泪、烧灼感。视觉模糊并容易疲劳。

以上为核黄素缺乏可能见到的症状，但必需指出，很多症状是非特异性的，而且同一病人身上并不发生全部症状。

对核黄素缺乏的病理变化了解的不多。从狗可以看到肝脂肪变性，骨髓萎缩和脂肪沉积，肺有小结性出血区，脑、脊柱和周围神经细胞有中等度退行性变。大鼠皮肤可见到毛囊皮脂腺角化和萎缩，毛发脱落，母鼠缺乏核黄素可流产或胎儿畸形。猴的甲状腺和肾上腺失去分泌能力，性腺功能受抑制，周围神经有脱髓鞘现象。

很多核黄素缺乏的损害，可用毛细血管病变来解释。由于细胞代谢紊乱，组织缺氧，毛细血管内皮层受累，产生毛细血管共济失调，血管扩张和失去弹性，开始为功能性，长期下去则可发展为病理性改变。大鼠角膜混虫，角膜缘血管丛增殖并伸入角膜，开始为浅层，晚期扩展到深层。可能是由于核黄素缺乏引起的缺氧所致，有人认为光可破坏角膜核黄素，而血管形成是一种代偿性改变。

人体阴囊皮炎的病理改变，轻者或中等重者，阴囊上皮角质层呈轻度或中度角化。真皮乳头层有毛细血管扩张。重者则角质层有更明显的角化改变，透明层消失，粒层有的地方消失，基层细胞内角素减少或完全消失，真皮的乳头层内毛细血管扩张显然可见。不论轻、重患者，皮脂腺减少或全消失。

13.4　诊断

临床症状多为非特异性，常可遇到与其它原因引起的症状相似，必须加以鉴别。核黄素缺乏性阴囊皮炎易和慢性阴囊湿疹相混淆是相混。后者常单独发生，病程较长，往往开始即为一片湿疹，与膳食历史无关。而阴囊皮炎，多为集体发生，常于短期内大批发病。其发病常与膳食中核黄素供给量、烹调方法和劳动强度等有关。检查时可见到阴囊中缝(scrofal raphe)皮肤正常，同时可能在口腔、眼睛和皮肤等处有核黄素缺乏症状，可资鉴别。必要时可做核黄素试验治疗或真菌培养。角膜血管形成需与沙眼性血管翳鉴别。沙眼性血管翳开始于角膜上缘，自上而下呈悬帘状，新生血管前端，多停留在同一水平线上；核黄素缺乏的角膜血管形成则血管自角膜缘四周同时伸入角膜，与沙眼性血管翳完全不同。此外还应仔细寻找有无继发性原因，如某些疾病使吸收、利用障碍或需要量增高，为明确诊断，有时需做治疗试验。患者给予核黄素后，怕光、流泪和眼烧灼感症状，大约在24～72小时内消失。结膜充血和角膜血管形成数日内消失，皮肤损害和舌尖反应较慢、但一般1～2周内有明显好转。

有条件可做实验室检查。血浆游离核内素、FAD、FMN和白细胞游离核黄素均较恒定，无诊断价值。红细胞核黄素含量的变化和膳食摄取量有密切相关，但测定较复杂，故少采用。一般多测定尿中排出量，作为诊断依据。

收集尿样的方法很多，常用的有以下几种：24h尿样能较准确的查明每天经肾排出的核黄素量，是比较好的评价方法，但该法难以做到，收集的尿样也不易完整。为方便起见，可收集空腹1h尿，同样可以反映机体营养状况。据侯祥川报道，我国正常人平均每日核黄素排出量为147.5～186.1g。空腹一小时尿核黄素排出标准，可按24小时尿折算。另一法是收集任意尿样，用每克肌酐表示尿中核黄素排出量，此法可以纠正受试者体重差异的影响，而且简便易行，现场工作多采用。负荷试验是反映体内维生素饱和程度的方法，测定一次给予大剂量核黄素后的排出量。由于给药的方法、剂量和收尿的时间不同，负荷试验有多种，最常用的是口服核黄素5mg后，收集4小时尿样，则定其排出量。

近年来，Glatyle和Bamji等研究一项新的评价方法，即用红细胞谷胱甘肽还原酶(erythrocyte glutathion reductase)(EGR)的活性系数(activitycoefficient)(AC)，简称EGR的AC值，来评价核黄素营养状况。EGR是一个以FAD为辅基的黄素蛋白，核黄素缺乏时酶活性降低，如在体外把FAD加入含谷胱甘肽还原酶的红细胞溶血液中，则酶活性可增强。增强后与原有活性之比值称为EGR的AC值。机体缺乏核黄素时AC值增高，补充核黄素后即下降。凡AC值大于1.20者，即认为核黄素营养不良。顾景范曾对该法进行了动物及人体试验，肯定了该法灵敏、准确、简便、能反应核黄素代谢状况等优点，并对测定方法进行了改进，使之适用于基层单位。

核黄素状态的评价标准