王敬则，是晋陵南沙人，其母是个女巫，生王敬则时胞衣呈紫色，对别人说：“这孩子有鼓角之相。”王敬则长大后，两腋下生一乳一，各有数寸长。梦见自己骑着五色狮子。长到二十多岁时，王敬则就善玩一种空中接刀的拍张杂枝。被选为刀戟左右。景和皇帝(刘子业)让敬则表演跳刀，刀高和白虎幢差不多，五、六次，王敬则都能接中。被任命为侠毂队主，领细铠左右。他和寿寂之都是处死景和皇帝的人，明帝即位后，任命王敬则为直阁将军。由于发生捉刀(卫士)入殿启事的事件，王敬则受牵连，被关在尚方署十余日，然后才恢复直阁。后来升任奋武将军，封重安县子，食邑三百五十户。王敬则少年时有次在草丛中射猎，有许多像乌豆一样的虫子落集到他身上，要摘拂去，被虫钉的地方都出一血了。王敬则恶心，便到道士那里请他给测算一下，道士说：“不必担忧，这是你将来要被封侯的好兆头啊！”敬则听后很高兴，所以才主动出来效力朝廷，到这时便应验了道士的话。
泰始初期，王敬则被任命为龙骧将军、军队主将，随同宁朔将军刘怀珍征讨寿春，殷琰派遣部将刘从在死虎这地方构筑四垒，刘怀珍便派王敬则带领千余人绕到刘从的后边，直捣横塘，贼众都吓跑了。升任王敬则为奉朝请，出任暨陽县令。
王敬则才出都城，水路至陆主山下，宗族家属的十多只船一起开发，只有王敬则的船不能前进，于是让其弟下水推船，发现有一口乌漆棺材，王敬则对它说：“我知道你不同寻常，如果主我吉善，就赶紧让我船能前进。等我富贵了，一定为你改葬。”船一会儿便开动了。王敬则到县里后，便收捞这个棺材埋葬了。
兵荒过后，本县有一批强盗逃到紫山中经常祸患老百姓，王敬则派人告诉强盗头目，都出来自首，根据情节再讨论处理问题。当地的庙神很酷烈，老百姓都很迷信，王敬则便带人到庙里起誓，答应一定不背弃诺言。后来强盗头目出来了，王敬则便在庙里设会，在坐席上把这些头目都抓住捆了起来，敬则说：“我原先已启禀过神，如果我背弃诺言，就还神十头牛。现在我便来履行诺言。”当即杀了十头牛给神还愿，并把强盗头目都杀了，老百姓大快人心。王敬则回京任员外郎。
元徽二年(474)，王敬则跟随太祖(萧道成)在新亭抵抗桂陽王叛贼，王敬则和羽林监陈显达、宁朔将军高道庆乘着舸船在江中迎战，大破敌方水军，焚烧了他们的舟舰。事情平定后，王敬则兼带南泰山太守，右侠毂主将，转任越骑校尉，安成王车骑参军。
苍梧王狂虐，左右臣僚难以自保，王敬则看到太祖有威名，便忠诚归依事奉。一下班，便往太祖的领军府。夜里穿着青衣，伏一在路边，替太祖窃一听观察苍梧王的行踪。太祖命令王敬则在殿里伺机待命，但时间却没定下来。不久杨玉夫等在危急时刻杀了皇帝，王敬则当时在家里，杨玉夫把人头送给王敬则，敬则骑了马就驰往太祖南齐书家。太祖怀疑是苍梧王在设诈，不开门。王敬则便在门外大呼说：“是敬则啊！”太祖还是不开门。王敬则便把人头从墙上扔了进去，太祖要来水洗看完毕，才着戎装出来。
王敬则跟随太祖入宫，到了承明门，管门的怀疑不是苍梧王回来，王敬则怕里面瞅见外面，便用刀环堵住门边小一洞，急促呼叫开门，卫尉丞颜灵宝窥见太祖骑着马在外面，小声对亲信说：“今天如果不开门让领军(太祖)进来，天下就会大乱。”门开了，王敬则跟随太祖入了宫殿。天亮，召集四贵讨论政事，王敬则提着明晃晃的兵器在座位边上跳跃着说：“一切都要听(太祖)长官的安排，谁敢说个不字！”升明元年(477)，王敬则迁任员外散骑常侍、辅国将军、骁骑将军、领临淮太守，增封食邑为三千户，知殿内宿卫兵事。
沈攸之事件暴发之后，王敬则被进号冠军将军。太祖入守朝堂，袁粲起兵那天夜晚，领军刘韫、直阁将军卜伯兴等在宫内与袁粲相应，正戒严准备动手，王敬则打开关门率众攻袭，把他们全杀掉了。当时殿内的暗中活动能够全部被平息，主要是王敬则的功劳。此后他便迁任右卫将军，常侍之职仍旧。增封食邑为二千五百户，不久又加五百户。又王敬则儿子王元迁为东乡侯，食邑三百七十户。齐王府建置设立后，王敬则任中领军。
太祖将要举行受禅仪式，建材官员认为应改换太极殿的柱子，而宋顺帝欲行避土，就是不肯出来逊位。次日，该临轩的时候，顺帝又逃到宫内。王敬则便带着乘辇入宫来接顺帝，动员他出来。顺帝拍着王敬则的手说：“如果能保证我的安全，我赏你十万钱。”
建元元年(479)，王敬则出任使持节、散骑常侍、都督南兖、徐、青、冀五州军事、平北将军、南兖州刺史，封寻陽郡公，食邑三千户。加封王敬则妻怀氏寻陽国夫人。建元二年，王敬则进号安北将军。敌虏寇掠淮、泗一带，王敬则害怕，丢下镇守所不管跑回了都城，老百姓都惊恐逃散，皇上考虑到王敬则的功劳，不予追究，任命他为都官尚书、抚军将军。
不久，王敬则被任命为使持节、散骑常侍、安东将军、吴兴太守。吴兴郡过去有很多抢掠现象，王敬则便把一个十多岁的在路上捡遗物的小孩，杀了示众，从此这里便路不拾遗，不再有劫盗现象了。王敬则又抓住一个小偷，便把小偷的亲属全部叫来，当着他们的面鞭打小偷，然后让小偷去扫大街，一段时间以后，让小偷检举其他小偷来替代自己，其他小偷怕被认出来，都逃走了，境内于是清平了。王敬则出行，从市里走过，看见卖肉的挂大秤的横木，便感叹说：“这玩艺儿过去这里还没有，是我少年时在这里制作的呀。”
王敬则迁任护军将军，常侍官如故，以家为将军府。建元三年(481)，因为给母亲改葬辞去了职务，皇上下诏赠其母为寻陽国太夫人。改授王敬则为侍中、抚军将军。太祖在遗诏中让王敬则任丹陽尹。不久迁任使持节、散骑常侍、都督会稽、东陽、新安、临海、永嘉五郡军事、镇东将军、会稽太守。永明二年(484)，配给鼓吹一部。
会稽的边境连着湖海，民间丁壮不论士人还是一般人都要服保塘役，王敬则看到用不着这么多人，便把出役折合为出钱，送到中央作为机动经费，皇上批准了。竟陵王萧子良上启道：
我认为三吴内地，是国家的关辅，是一切用度的依赖，那儿的民众悲伤流离，不断陷入困难疲惫，蚕业和农业收获很少，饥寒更加严重，如果富有的人再要稍稍增加些富有，那么贫穷的人就要更受其弊，状况令人痛心，难以言尽。近来钱贵物贱，差不多成倍上涨，各类产品都是如此。耕种如此艰辛，而一斛米才值数十钱，纺织何等勤苦，一匹才值三百钱，之所以会如此，也是有原因的：每年的岁调，都有规定的限期，即使是僮恤上交的，也都是现钱。而东边一带的钱多有剪凿，很少有完整的，但朝廷征收的钱，又必须既圆又大，两个才能顶一个，老百姓如果交不起，就会被鞭打或关押起来，这更让他们无法生存。
我过去也在会稽任过职，对当地的情况略有所知，塘丁费本来是并不入官的。出费主要是因为湖池之处容易壅塞，道路桥梁必须畅通，这些工程费用都要由老百姓自发地凑钱维护修整。如果这一段出现了问题，则这一带这一年就要作修整；如果那一段还很完好，那么那一带这一年就没劳役。现在郡里要他们统统都依数交钱，把钱都弄到中央来，这就等于在租税之外多出一项摊派，而且这样将造成塘路崩芜，湖源泄散，更严重地危害人民损害政治。
建元初年，敌虏侵扰，军费开支很大。浙江五郡，每丁交税一千，弄得不少人卖儿当妻，来完成征收，民间的穷困愁苦，不忍听不忍看。还有不少人拖欠逃避，被抓了起来，我当时就此问题曾上启皇上，使这里得到了宽免。而此年的租税，逃欠的有三分之一，明知是徒然騷扰民众，其实也是给国家自找麻烦。我认为塘丁一项，应该赶紧恢复原来的办法，所有逃欠的民众，要考虑给予适当的减免。凡是南齐书该交的钱，不论大小，还是让当地折算成布帛。如果老百姓有其他军国所需的东西，也允许他们折价抵税，不必全都要现钱，这样既不影响国家的用度，老百姓还会感激上面的优待。
当初东晋初迁江南，一切都在草创中，绢布的价钱，是现在的十倍，赋税劳役的多少，也是因时不同有所增减的。永初年间(420～422)，官布一匹，价值一千钱，而民间上交的钱，九百就可以了。到了元嘉时期(424～453)，东西渐渐不值钱了，私价每匹达六千，而官家征收只按五百算，所以每回要优惠民众，都要降点价，如上交给国家的好布，每匹才一百多钱，而各地民众还要按旧办法上交。所以过去是上头吃亏，现在是下头吃亏，所以导致广大人民的穷困。
解救民众拯救弊政，最好的办法是减少赋税。风调雨顺天下太平的年头，老百姓尚且紧巴巴的，如果碰到水灾旱灾将会怎样？岂不值得深思？况且，西京的强大，的确是依赖于三辅，东都的巩固，实在是凭着三河，历代同样，古今一理。如今石头以外的许多府州能自我维持，而方山以东，又关系到朝廷的根本。对于关及朝廷命运的重要地区，不能不考虑予以同情和优惠，这一带应该实行宽松政策，少加优养。放掉眼前的小利，就能够获得长远大益，这样就不必担心老百姓兜里没钱，国库里不充实了。作为宗室大臣，我有责任为国家利益着想，以上这些看法，不知是否合适。
这些意见皇上没有采纳。
永明三年(485)，王敬则进号征东将军。刘宋的广州刺史王翼之儿子的妾路氏，作风刚暴，多次杀死奴婢，翼之的儿子王法明报告给王敬则，王敬则便把路氏交给山陰监狱杀掉了，路氏家里人上诉。有关部门奏知皇上，山陰令刘岱因此事被判弃市之刑。王敬则入朝，皇上说：“人命关天，是谁的意思把路氏杀了的？也不上启给我说一声？”王敬则说：“是我的意思。我知道她犯了法，而我手里持有朝廷的符节，便觉得应该把她杀了。”刘岱也承认有罪，皇上赦免了他。王敬则因此被免官，只以公爵的身份做郡太守。
次年，王敬则迁任侍中、中军将军。不久便和王俭一样都在本号上开府仪同三司，王俭既然多次辞让，王敬则也就没立即接受。永明七年(489)，王敬则出任使持节、散骑常侍、都督豫州、郢州的西陽、司州的汝南二郡军事、征西大将军、豫州刺史、开府仍旧。又进号骠骑将军。永明十一年(493)，迁任司空，常侍之职仍旧。世祖(萧赜)驾崩，遗诏改加王敬则为侍中。高宗(萧鸾)辅政，暗中有废立君主的意思。隆昌元年(494)，让王敬则出任使持节、都督会稽、东陽、临海、永嘉、新安五郡军事、会稽太守，其他本官仍旧，海陵王立为皇帝后，王敬则进位太尉。
王敬则虽然名位显达，但并不沉湎富贵，仍然小心谨慎，勤勉不息。和士人平民接谈时都用吴语，态度很是殷勤周到。当初任散骑常侍时出使北虏，在对方的北馆种杨柳树，后来员外郎虞长耀出使北方回来，王敬则问他：“我当年种的杨柳树，现在有多大了？”长耀说：“那边人都称它是甘棠。”王敬则笑而不答。
有一回世祖御座赋诗，让王敬则拿纸笔作记录，王敬则对着纸笔说：“我差点落入这东西的限制里。”世祖问：“这话是什么意思？”王敬则说：“我要是懂得书本写字的话，不过做个尚书都令史罢了，哪有如今的职位？”王敬则虽然不大懂得书本文字什么的，但他天一性一机警，在州郡处理公事时，往往让身边办事人员读辞，他就下指示作处理，一般不失道理。
明帝即位后，王敬则进位大司马，增加食邑一千户。中央派使者拜授的那天，下起倾盆大雨，王敬则身边的文武官员都神色改变，但有一客人在旁边说：“公(敬则)，从来都是这样的，当年拜授丹陽、吴县之职时也是如此。”王敬则听了大喜，说：“我命中该有雨。”于是列出羽仪，穿上朝服，在羽仪引导下出厅来拜受。还是觉得不如意，吐了半天舌头，直到仪式进行完。
明帝不断地杀害大臣，王敬则知道自己也是太祖、太宗和武帝的旧臣，心怀忧恐。明帝对王敬则虽然表面上礼遇优厚，但内里却有疑备，多次打听王敬则的饮食和工作情况，听说没什么出格的地方，又听说他已经衰老，并且在内地做官，才稍稍放心。建武三年(496)中，明帝派萧坦之率领斋仗五百人，往武进陵。当时王敬则的几个儿子都在京城，听说后都忧怖无计。皇上知道后，便召王敬则世子王仲雄入东宫来安慰他，仲雄善于弹琴，但当时刚刚断了琴弦。东晋时流传下一部蔡邕的焦尾琴，放在主衣库里，皇上指示五天一次送给仲雄弹。仲雄便在御前弹奏《懊侬曲歌》道：“常叹负情侬，郎今果行许！”明帝于是更加猜忌惭愧。
永泰元年(498)，明帝病重，几次出现生命危险。便任命张瑰为平东将军、吴郡太守，并设置兵佐，秘密防备王敬则，朝廷内外都在传说要对东边有特别动作。王敬则听说后，暗道：“东边现在还有谁？这是要搞掉我呢。”他的几个儿子很恐惧，第五子王幼隆派正员将军徐岳秘密把情况报告给徐州行一事南齐书谢緿商量办法，如果意见一致，就报告王敬则。谢緿却把徐岳抓起来快马报告给朝廷了。王敬则的城局参军徐庶家在京口，其子暗中把这情况报告了徐庶，徐庶又报告了王敬则的五官王公林。王公林是王敬则的族子，平时很受信任。公林劝王敬则赶紧上启皇上要求处理自己的儿子，乘单舟连夜赶往京城。王敬则便令司马张司祖起草启示，草成了，王敬则却说：“几个儿子都在京城，也该有消息来，暂且忍一一夜吧。”这天夜里，王敬则便叫身边文武僚佐来赌钱，对众人说：“你们各位想让我怎么办呢？”没有人敢率先回答。防阁丁兴怀说：“您只管安排吧。”王敬则不作声。天亮王敬则把山陰令王询、传御史钟离祖愿召来，敬则垂足而坐横刀于前，问王询等：“现在能召集多少兵丁？传库里现在有多少钱物？”王询答说：“县里的丁卒不能上阵。”钟离祖愿说：“传物大多还没收下来。”王敬则大怒，命人拉出去斩了二人。王公林又阻敬则说：“您干别的还有后悔的余地，只这事后悔都来不及！您怎能不三思而行！”王敬则一口唾沫吐向公林的脸上骂道：“小子！我做我的，关你小子屁事！”于是起兵反叛。
皇上下诏说：“谢月兆启事及执送徐岳的文书都摆在这里了。王敬则秉一性一凶暴本质一奸一猾，原来就不是规矩人。只因宋朝末年天下多难，此人又有点武力，于是被奖励任用，不断荣升高位。皇运奠基的时候，他参与了一些谋划，并没什么匡国大功，但所得奖赏足以震惊人主。官职爵位，高极人臣。故以《风》、《雅》作刺，令官僚们侧目。而他不知天高地厚，凶残之一性一难改，心怀令人惊骇的野心，还布各种丑恶言论。永明时期，国家还不巩固，隆昌时期，皇权已很坚稳，调整组合，朕是有功绩的。为了开创新局面，朕推诚尽礼，不断派中使前往慰问，给予他莫大荣耀。他反而野心更加明显，企图给国家酿成大祸，纠集些亡命之徒，结一党一聚众，等待一旦有外敌入侵或国内有事，他们就乘机而动。元迁兄弟，隐藏力量在朝中，他们暗相勾结，准备搞地下暴动。谢月兆是他的姻家，徐岳又是其邑子，他们提一供的证据，明白可信。方、邵之美德他没有树立，而韩、彭的罪行他已有了。对此如作宽容，那国家的刑法还有何用！应立即把王敬则杀了埋掉，以严明国法。只将其父子判处死刑，其他误入歧途者，一概宽大处理。”于是把王敬则之子员外郎王世雄、记室参军王季哲、太子洗马王幼隆、太子舍人王少安等全部抓住，在家宅里杀了。长子黄门侍郎王元迁，正任宁朔将军，带着千把人在徐州抗击敌虏，皇上也指示徐州刺史徐玄庆把元迁杀了。
王敬则招集人马，二、三天里便起事行动了，他想劫持前中书令何胤回京任中书令，被长史王弄璋、司马张思祖劝止了。于是王敬则率领实际兵力一万人渡过浙江，他对张思祖说：“要不要发布檄文？”张思祖说：“您现在还朝，何必作檄文。”敬则便罢。
朝廷派辅国将军前军司马左兴盛、后军将军直阁将军崔恭祖、辅国将军刘山陽、龙骧将军直阁将军马军主帅胡松三千余人，在曲阿、长冈构筑堡垒，任命右仆射沈文季为持节都督，驻兵湖头，防备京口。
王敬则以先朝旧将举事，老百姓持篙扛锹地跟随他，有十多万人。至了晋陵，南沙人范..化杀了县令公上延孙作响应。到了武进陵口，乘肩舆恸哭而前。遇到左兴盛、刘山陽，全力攻打。兴盛让军人老远地对王敬则说：“您的几个儿子都死了，您这么干有什么意思？”官军敌不住王敬则的队伍准备退却，而王敬则的队伍围住不放，都战死了。这时胡松率领骑兵冲到王敬则的背后，那些没有武器的民壮都吓跑了，王敬则队伍大败。敬则要马来，上了两次都没上去，被左兴盛的军容袁文旷斩于马下，传首京师。这时，明帝病重已经不行了，王敬则仓卒在东边起事，朝廷很是震惧。东昏侯在东宫，打算反叛，派人上屋顶观望，看到征虏亭失火，以为王敬则来到了，急忙改装想逃走。有人报告给王敬则，敬则说：“檀公三十六策，走为上计。你们父子只有赶紧逃走了。”王敬则大军的起来，声势很是盛大，才过几天就失败了，当时他七十多岁。
朝廷封左兴盛为新吴县男，崔恭祖为遂兴县男，胡松为沙陽县男，各食邑四百户，作为平定王敬则的赏赐，又赠公上延孙为射声校尉。